文|菠萝
（一）
这两天有个好消息，诺华肿瘤的ALK二代靶向药塞瑞替尼，终于在中国获批ALK融合突变的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗！
在中国人的肺腺癌中，大约有6% 左右有ALK融合突变。不吸烟患者中比例更高，达到10%~15% 。塞瑞替尼获批是这些患者的福音。
熟悉菠萝的人都知道，我对塞瑞替尼是很有感情的，因为它来自我以前工作的公司，好多同事朋友都参与了这个药物的开发，包括我老板李南欣博士和好友Tom博士（。
对于这个药，2018年它在中国获批二线的时候我介绍过。今天我想聊另一个它背后有趣的故事。
如果问大家：有没有可能少吃药，抗癌效果却更好？
很多人恐怕会觉得是天方夜谭。难道不是药物浓度越高越好，杀死癌细胞的能力就更强，疗效就更好么？
其实不然。
是药三分毒。任何药物的使用都需要考虑有效性和副作用两方面。剂量提高，虽然有可能增加疗效，但也可能增加副作用。大家看下面这个简单的示意图就清楚了。3个药物剂量中，哪个是更好的选择呢？
很显然，答案是2。因为这个剂量下，疗效和副作用之间的差异最大。
从剂量1到剂量2，随着剂量增大，副作用增加，但疗效增加更多，所以整体效果更好；从剂量2到剂量3，随着剂量增大，疗效微微增加，但副作用增加很多，所以整体效果变差。
最佳剂量，不是最大剂量，而是疗效和副作用之间差异最大的剂量。同一个药，剂量不同，临床的效果可能差异很大。
塞瑞替尼，就是一个很好的例子。
大量研究发现，塞瑞替尼是一个好药。它对于ALK融合突变的肺癌治疗效果很不错，显著优于化疗，也优于一代靶向药克唑替尼，而且对很多一代/二代药物耐药的患者也有效果。更重要的是，这个药能透过血脑屏障，对脑转移病灶也有用。
由于疗效显著，塞瑞替尼2014年仅仅凭借I期临床试验结果，就顺利在美国获批上市，用于ALK突变患者的二线治疗。
但早期的临床研究和使用中，发现了一个问题，那就是很多患者用药后，都出现消化道副作用（主要是腹泻、恶心、呕吐）。虽然多数并不严重，也并不致命，但却导致很多人都无法坚持服用，只能暂停甚至停用，治疗效果也受到影响。
参与这个药物开发的科学家挺郁闷的，因为动物试验中，并没有发现塞瑞替尼和其它二代药物有这么大的差异。大家都在想，到底是咋回事儿呢？
经过研究，发现问题出在了药物的使用剂量和方法。
塞瑞替尼是一个口服药，以前推荐服用方法是750mg，空腹使用。但患者空腹使用塞瑞替尼后，药物不仅会到肺部去杀伤癌细胞，还会在胃肠道大量积累。如果浓度太高了，就带来了腹泻、恶心、呕吐等各种不良反应。
怎么办呢？
科学家做了很多研究，最后发现，如果改变塞瑞替尼的服用方式，从空腹750mg变成随餐450mg，就能大大降低胃肠道中药物浓度，从而降低副作用。
以前是空肚子吃更多药，现在是和饭一起吃更少的药。一方面，药物整体少了，自然胃肠道量少了。另一方面，随着饭一起吃，能刺激胆汁分泌，加快药物吸收，也能减少胃肠道积累的药物浓度。
试验证明，调整后胃肠道副作用比例确实显著降低了。在直接的对比研究中（代号为ASCNED-8），恶心呕吐比例，750mg空腹组是42.2%，而450mg随餐组降到22.7%。腹泻的比例，750mg空腹组是64.4%，而450mg随餐组降到47.7%。
新的用法中，绝大多数副作用都是1级轻微。约20%的750mg空腹组的患者，都由于胃肠道副作用而需要调整药物使用，比如减量，而450mg组的患者几乎没有。
更重要的是，变成新的使用方法后，不仅副作用降低了，疗效也有变好的趋势。
中位无进展生存期，750mg空腹组是12.2个月，而450mg随餐组呢？25个月后，还没有达到！也就是说，两年多以后，还有超过一半的患者肿瘤没有进展。
这说明450mg随餐的方案调整非常成功。在保持癌细胞杀伤力的同时，降低副作用，让患者能持续服药，客观的疗效就能更好。
正因为如此，2018年5月，塞瑞替尼在中国获批上市二线治疗的时候，推荐的剂量已经调整成了450mg随餐服用。
（二）
塞瑞替尼的另一个亮点，是对脑转移患者效果不错。
这个药能有效穿过血脑屏障，对脑转移或脑膜转移的病灶控制力很好。由于ALK突变的肺癌患者比较容易发生脑转移，这个特点尤其重要。
在ASCEND-4研究中，塞瑞替尼做了一个很有勇气的创新尝试：纳入的脑转移患者中有60%是有症状的。这种情况更贴近真实情况，但一般研究都不太招募这些患者，因为有症状的脑转移预后显著更差，随访和治疗都有挑战。数据显示，这些患者中72.7%都显著缩小了，而中位疗效持续时间则能达到16.6个月。
在后续的ASCEND-7研究中，再次证明无论是用于一线还是二线，无论患者是否接受过放疗，塞瑞替尼对于脑转移患者都有效果。尤其是对没有接受过放疗和其它ALK靶向药治疗的患者，效果看起来最突出，塞瑞替尼让脑部70%以上肿瘤得到控制，其中超过40%都显著缩小。
而且这个效果还能再提高！
因为当时用的还是750mg空腹方案。由于有一部分患者无法持续用药，导致进入脑部的药物浓度不够，从而对脑转移病灶控制效果欠佳。
比如一个案例中，有一位49岁的女士脑脊液中药物浓度很低，不到理论值的5%，医生很诧异，一问才发现，她由于副作用明显，已经5天没有正常服药了。
把使用方法改成450mg随餐后，更多患者能持续坚持用药，脑部药物浓度能保持在比较高的水平，因此对脑转移病灶的控制也变得更好了。美国真实世界的数据显示，新的用法能让高达70%的脑部转移灶显著缩小。这个数据是个很大的突破。
（三）
ALK突变被称为“钻石突变”，一方面是因为它比例低，另一方面就是靶向药治疗效果很好。
一代靶向药克唑替尼已经使用多年，现在塞瑞替尼，阿来替尼，劳拉替尼等新一代ALK靶向药的出现，不仅让对一代药物耐药的患者有了新希望，而且研究发现，它们直接用于一线治疗可能效果更好。现在ALK融合突变患者的整体中位预期寿命已经接近5年，很多人都实现了长期和癌共存，把癌症变成慢性病的梦想。
最后稍微提一句，多个新一代的ALK靶向药都上市了，有人可能会问，它们到底有啥区别？哪个更好呢？
由于它们没有做过头对头的研究，既往临床研究的基线也差异很大，就好像赛跑时起跑线并不统一，所以并不好直接比较。我个人认为，它们整体都是很好的药，各有千秋。面对ALK融合突变肺癌，无论是肿瘤控制率，还是整体副作用，都是比较理想的。应该说，选哪个都不错。
但它们确实有一些细微差异，在精准医疗时代，专业人士会根据情况选择。
比如它们对不同的ALK耐药突变效果不同。ALK融合突变患者使用靶向药后，可能产生新的ALK突变而耐药。这一类耐药突变有很多种，每种新的靶向药都能抑制其中的一部分，但并不完全相同。比如出现I1171N/L1196M，那就应该用塞瑞替尼，而出现F1174V，则应该选阿来替尼。
正因为如此，ALK突变患者使用一种二代靶向药耐药后，还可能从另一个二代靶向药获益。比如，用阿来替尼后耐药的患者，如果基因检测发现是因为ALK基因的I1171N/L1196M突变，那用塞瑞替尼很可能肿瘤还能缩小。
另外，不同药物整体副作用类型不太一样。
塞瑞替尼带来的副作用主要在胃肠道，比如腹泻，恶心等，阿来替尼则是肝脏和肾脏问题，表现为胆红素上升，血肌酐升高等。这些副作用大都是轻微的，通常并不影响药物使用和肿瘤治疗。但如果患者本来就有相关基础疾病，医生可能会优先推荐对应副作用更小的药物。
再次祝贺塞瑞替尼在中国获批新的适应症！通过用药方式调整，塞瑞替尼终于能在临床上充分发挥它的潜力，让更多患者受益。
随着新药出现，ALK融合突变肺癌已经基本成了慢性病。我们期待新的研究能带来更多好消息，进一步延长患者寿命，让“钻石”更加闪亮。
致敬生命！
参考文献：
Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2014;370(13):1189-1197.
Targeting ALK: Precision Medicine Takes on Drug Resistance. Cancer Discovery. 2017
